诸葛亮和刘封全力发展内政，兵马休养生息，蓄势待发，益州、荆州境内安稳，民生安乐，汉中兵强马壮，士气高涨，就连南中，也恢复生机，蛮夷和汉人趋于和谐，渐入繁荣。
魏黄初二年，曹丕封皇子曹睿为平原王，曹彰、曹宇、曹林等十一人皆进爵为王，时隔一月之后，立鄄城侯曹植为鄄城王，百官升赏，朝中渐趋稳定。
春五月，蓄势半年多的曹丕再次开始征伐，命徐晃守住新野，防备关羽，同时做出进逼江夏的态势，牵制东吴水军。
以大将军曹真为统帅，命曹休、张郃、夏侯尚等各率兵马出彭城、合淝、汝南，三线进兵扬州，中原战事一触即发。
孙权闻讯，急忙调遣大都督吕蒙督五军，以水军都督陆逊防备徐晃，左将军诸葛瑾、平北将军潘璋进驻庐江，裨将军朱桓守濡须拒夏侯尚。
为了重振士气，也表示与蜀汉同进退的诚意，孙权改元黄武，宣称以土德承汉，各路兵马调动，吕范督运粮草，以江东之力力拒曹军。
四月中旬，双方在扬州中部交战，张郃击破孙盛，占领石亭，直逼庐江，诸葛瑾急忙带兵援救，却被夏侯尚带兵突袭，大败而归，退守城中。
夏侯尚看庐江兵力不足，转攻濡须，却反被朱桓战败，亡千余人，魏将常雕战死，王双被俘，曹军南下的气势被阻，沿江和吴军对峙。
庐江虽然损失了一些兵力，但作为长江以北的桥头堡，孙权深知此地的重要性，稳固不亚于建业，张颌、曹休围数月，竟然不能攻破，而此时吕蒙也从吴军征兵完毕，驰援江北。
正在双方僵持的时候，曹军中疾病流行，江水上涨，眼看进攻无望，在东吴送回王双等俘虏之后，撤兵回退。
两次出兵无效，曹丕忧愤交加，加上曹彰之死传出许多谣言，病情日重，命镇军大将军陈群、中军大将军曹真、征东大将军曹休、抚军大将军司马懿受领遗诏，共同辅佐太子曹叡，一月之后，曹丕去世。