还有一个最让朱由检为之头疼的，便是和建奴之间的松锦大战。
天灾不仅对大明造成影响，对蒙古草原和建奴所在的辽东也没有留情面，本就是贫瘠之地，没有粮食的他们，只好再度将主意打到大明头上。
史籍记载，皇太极吸取过去强攻宁远、锦州受挫的教训，制定了长围久困、迫其出降的作战计划，命济尔哈朗、多铎等人领兵修筑义州城。
义州处于广宁和锦州之间的大凌河畔，地势开阔、土地肥沃，在此筑城屯田，实际上是建立了攻锦州的前哨阵地，同时一旦攻锦州，此地又是一个绝佳的后勤补给基地。
同年六月，皇太极指挥大军兵临锦州，开始围城的持久战。
这场战役一共打了两年，十四年，锦州东关守将吴巴什投降，建奴攻占锦州外城，填补护城河、毁坏城墙，将明朝的外援补给全部断绝。
锦州守将祖大寿请求援救，朝廷命洪承畴领王朴、杨国柱、唐通、白广恩、曹变蛟、马科、王廷臣、吴三桂八总兵，步骑共十三万，速会兵于宁远，解锦州之围。
可洪承畴不敢冒进，驻扎宁远，以窥探锦州的态势，终于在一个月后，洪承畴率八总兵，于锦州城南同建奴交战，明军士气正锐，很是将建奴打击了一番。
再一个月，皇太极亲自急援锦州，双方对峙半年之久，最后在十五年二月，随着王朴的第一个逃跑，后面几个总兵相继奔逃，洪承畴突围失败，不久粮饷断绝。
松山副将夏承德密约投降，以为内应，城陷，总兵丘民仰、王廷臣、曹变蛟被杀，洪承畴、祖大寿兵败被俘，建奴占领了锦州，其次松山、杏山也相继被占，至此，松锦大战以大明的溃败而结束。
史上评论，明清在辽西战场的最后一仗，是皇太极一生军事生涯中最精彩的一战，也是中国军事史上围城打援的典范之例，从此之后，大明再未能有能力组织起对抗大清的有效反击。