195年，由于被长安朝廷卡住了盐铁交易，加之地震旱灾的影响，甘凉一带百姓收入锐减，百姓苦不堪言。马腾韩遂再此举兵，兴兵侵犯长安。刘毅建议死守，王允死命要出战。双方矛盾加深。
195年夏，刘虞响应皇帝选秀，命下属大将鲜于辅，选三百秀女进京。其中，就有甄宓，路过护城河时，恰遇地震加日食。甄宓落水，猪脚以吹气疗法（人工呼吸）施救，皇帝以此为由，讲甄宓赏给刘毅。
195年秋，长安守卫战，马腾不擅攻城，大败。刘毅建议皇帝，要趁其大败时，主动追击，以期永绝后患。遂带兵出击，双方在草原上大战。韩遂战死，马腾，马超被俘投降。刘毅在西凉一带互市，安抚羌人。
在战争中，得知袄教圣女就是任红云，刘毅带部深入西域，追击韩遂残部。遇貂蝉。迎回貂蝉。
196年春，刘毅因功升大将军，刘焉攻张鲁，张鲁派人向长安求援。刘毅带兵出击。一番斗智斗勇，折服张鲁。张鲁归顺，双方合力，打退刘焉进攻。但在治理国家上，双方发生矛盾，大战，张鲁败，被迫交出兵权。
在救援过程中，再遇华佗，救华文，其孙华文加入。
张济战死，其婶周氏和徐晃互生情愫。刘毅撮合，但招致张绣嫉恨。趁机作反，兵败投奔曹孟德，赵云带队出击，清理门户，阵斩张绣。
197年，袁绍，曹操孟德会战于官渡，曹孟德兵危，求援于刘毅。刘毅顺势带兵东征，吞并州，灭白波，势如破竹，从侧面威胁袁绍。
因久攻不下官渡，袁绍大惊，与曹操孟德议和，倾国之兵来档刘毅。刘虞响应刘毅，率兵南击，在袁绍屁股后捅了一刀。袁绍大败，刘毅再遇遇甄宓，两人结为连理。正准备全面进军，趁势吞并袁绍。却得知曹孟德兵进洛阳，侍机切断其归路。