曹丕死，其子曹叡继位，缺乏统治经验。诸葛亮抓住有利时机，决定出师北伐。
次年三月，率军进驻汉中，顿兵沔阳。诸葛亮事先扬声走斜谷道取郿，让赵云、邓芝设疑兵吸引曹真重兵，自己率大军攻祁山。
陇右的南安、天水和安定三郡反魏附蜀，关中震响。
魏明帝命张郃率领步骑五万人前往，大破马谡于街亭。
而同时赵云寡不敌众，失利于箕谷。诸葛亮乃拔西县千余家返回汉中。第一次北伐失败。
上疏请求自贬三等，蜀后主以诸葛亮为右将军，行丞相事，所总统如前。
同年冬，诸葛亮趁魏兵东下，关中虚弱，趁机北伐，出兵散关围陈仓，为魏将郝昭所拒，诸葛亮劝降不成，而又粮草不继，不得已退还汉中。魏将王双来追，被斩。
第三次北伐，诸葛亮遣陈式攻武都、阴平二郡。雍州刺史郭淮引兵救之，亮自出至建威，郭淮退，遂得二郡。
魏军三路进攻汉中，司马懿走西城，张郃走子午谷，曹真走斜谷。诸葛亮驻军于城固、赤坂。时大雨三十余天，魏军撤退。同年，诸葛亮使魏延、吴懿西入羌中，大破魏后将军费曜、雍州刺史郭淮于阳溪。
随后，诸葛亮率大军再攻祁山，始以木牛运。时曹真病重，司马懿都督关中诸将出拒。
诸葛亮割麦于上邽。司马懿追亮至卤城，掘营自守，有“畏蜀如畏虎”之讥。诸葛亮使魏延、高翔、吴班赴拒，大破司马懿，汉军获甲首三千级，玄铠五千领，角弩三千一百张，于是司马懿退还保营。
数次进攻，不能得手。诸葛亮在黄沙休兵劝农，制作木牛流马等，并且练兵讲武，准备再次北伐。
诸葛亮派遣诸军运米，集结大军于斜谷口，治斜谷邸。
经过三年劝农讲武的准备，率大军出斜谷道，据武功五丈原，屯田于渭滨，同时派使臣到东吴，希望孙权能同时攻魏。