熟料，在逃往半路上，曹操投奔到他父亲曹嵩的洁结拜兄弟吕伯奢家中，半夜时分，曹操听闻院落中传来磨刀霍霍之声，疑心甚重的曹操立刻唤醒陈宫，言到吕伯奢命家人磨刀，准备来擒拿二人。
陈宫闻言便有些慌乱，来不及仔细思索，便和曹操双双持剑杀出，斩杀了吕伯奢全家老幼十余口，其中却唯独不见吕伯奢的身影，二人唯恐吕伯奢已经先一步去告发他们了，连忙趁夜外逃，不料却在村口遇到了归来的吕伯奢，原来他并非是去告发二人，而是去打酒的，并且临行前还吩咐家人磨刀，准备杀猪宰羊招待曹操二人。
陈宫得知事情的原委之后，忍不住惭愧难当，而曹操却假意指向吕伯奢身后，趁着吕伯奢回头之际，曹操一剑斩杀了吕伯奢，陈宫大惊，追问缘由，曹操只是幽幽的回了一句：宁可我负天下人，休要天下人负我！
陈宫从曹操的这句话中，看出了曹操奸雄的本质，当即便离开了曹操，不知往何处去了。第二日曹操醒来，发现陈宫不在身边了，忍不住扼腕叹息，痛惜自己失去了一个顶尖的谋士。由此可见陈宫的智慧，哪怕是在足智多谋的曹操眼中，也是值得看重的。
后来陈宫流亡各地，最后遇到了吕布，他认为吕布心思简单，不似曹操那样奸诈多疑，便留在了吕布的身边，一心为他出谋划策，吕布也对陈宫言听计从。
眼下，听闻吕布的话之后，陈宫微微摇了摇头，伸手拨了拨蜡烛的焰心，笑道：“温侯差矣！你当刘备是真的去帮助陶谦抵御曹操的吗？他这个伪君子，可是醉翁之意不在酒啊！可笑陶恭祖那个老好人，竟然分辨不出，当真可笑，可笑至极啊。”
“先生此话怎讲？”吕布不明就里，忍不住疑惑的问道。
陈宫抬起头来，放下手里拨弄灯油的叉子，笑道：“温侯仔细想想，刘备何德何能？竟敢只带着区区千人前往徐州抵抗曹操？这不分明就是以卵击石吗？其实，他是进行一场豪赌！他在赌，在曹操攻下徐州之前，他可以取代陶恭祖，成为徐州新的主人！输了，这个伪君子便会毫不犹豫的抛下徐州数十万百姓，继续去过他颠沛流离的生活；可若是一旦赌赢了，刘备便将从一个不名一文之辈，一跃而成为一方豪强了。”