嘉靖三十一年，徐阶入阁，开始了他长达十七年的内阁大学士任职，可以说徐阶的整个政治生涯中的最大亮点就是他斗倒了权势熏天的严嵩。徐阶的忍辱负重是其政治权谋斗争中的杀手锏，而“徐阶曲意事严嵩”也成了权谋术中的经典案例。
严嵩和徐阶同任内阁大学士共事近十年，但徐阶因与严嵩的政敌夏言的关系不疏，且夏言曾举荐过徐阶，因而严嵩对徐阶不免有些提防，严嵩多次设计陷害徐阶，徐阶装聋作哑，从不与严嵩争执，甚至把自己的孙女嫁给严嵩的孙子，表面上十分恭顺。严世蕃对他多行无礼，他也忍气吞声。经过几次小小的试探，但徐阶终不敢公然与严嵩为敌，只是谨慎处事，严嵩也就逐渐放松了对徐阶攻势。严嵩父子的为非作歹，结党营私，贪赃枉法使徐阶也有心替国除奸，但他也亲眼目睹严嵩斗倒了夏言和杨继盛、沈练直言上谏的悲剧，深沉老道如徐阶者是不会轻易放出自己的杀招的，唯一选择只有忍耐和等待机会。深沉机变如张居正也会在年轻时按耐不住自己，上疏谏言，而得到的结果则是告病假回乡，沉寂三年后才重新步入政治中心的角逐。张居正是因为从他的官场导师徐阶那里在政治权谋方面获益匪浅，而使他最后能挤走政敌并施展自己政治抱负。
嘉靖四十一年，通过万寿宫失火事件，严嵩逐渐失去了世宗皇帝的眷恋，徐阶也逐渐得到了世宗的信任，此时御史林润、邹应龙在徐阶的支持下告发严嵩父子，皇帝逮捕严世蕃，勒令严嵩退休。其间细节还有一些轶闻传于世，姑且写来与大家共斟。
御史林润、法司黄光升认为，要告倒这个严世蕃，最具杀伤力的是其巨额财产来源不明罪，以及设置冤狱，残害杨继盛、沈练罪，这两项，民愤极大，足以置死。徐阶不以为然，民愤对皇帝来讲，算个屁？他拿着他们的谳词，也就是给嘉靖皇帝的上书，问道：“诸公欲生之乎？”答曰：“必欲死之。”徐阶冷冷一笑：“若是，适所以生之也。夫杨、沈之狱，嵩皆巧取上旨。今显及之，是彰上过也。必如是，诸君且不测，严公子骑款段出都门矣。"