就在大明在张居正等人的努力下，呈现一片欣欣向荣的时候，张居正病了，他开始腹部不停的疼痛。每日的操劳，让年近六十的张居正跨了。这是万历九年九月的事，初听到这个消息，大为吃惊。特遣御医诊视。张居正上疏谢恩，并请给假调理。他说：
臣自入夏以来，因体弱过劳，内伤气血，外冒盛暑，以致积热伏于肠胃，流为下部热症，又多服凉药，反令脾胃受伤，饮食减少，四肢无力，立秋以后，转更增剧。自以身当重任，一向勉强支持，又恐惊动圣心，未敢具奏调理，乃蒙宸衷曲轸，特遣御医诊视，传奉温纶，饮以良剂。念臣狗马微躯，不自爱慎，以上贻君父之忧，沐此鸿恩，捐糜难报。但臣自察病原，似非药饵能疗，惟澄心息虑，谢事静摄，庶或可痊，仍乞圣慈垂悯，特赐旬月假限，暂解阁务，俾得专意调理。倘获就痊，臣即勉赴供职，不敢久旷，臣不胜感激恳祈之至。（奏疏十《患病谢遣医并乞假调理疏》）
神宗得疏以后，一面派文书官太监孙斌，到张居正私宅视疾，并赐鲜猪一口、鲜羊一腔、甜酱瓜、茄、白米二石、酒十瓶：一面又下圣旨，“宜慎加调摄，不妨兼理阁务，痊可即出，副朕眷怀。”所谓“不妨兼理阁务”，指在宅办公而言，张居正这一次小病，固是如此，后来大病的时候，还是如此。直到张居正后来昏沉的当中，他始终没有放弃政权。
张居正对于自己的学生万历皇帝，固然在奏疏中，充满依恋的感情，但是张居正的身子着实吃不消了，五十七岁的人了，体力逐日衰耗，国事已经到了可以放手的阶段，为什么要恋位？张居正也曾论到赵广汉、盖宽饶、韩延寿、杨恽这一群人底命运：
赵、盖、韩、杨之死，史以为汉宣寡恩，然四子实有取祸之道。盖坤道贵顺，文王有庇民之大德，有事君之小心，故日“为人臣，止于敬也。”四臣者，论其行能，可为绝异，而皆刚傲无礼，好气凌上，使人主积不能堪，杀身之祸，实其自取。以伯鲧之才，惟傲狠方命，虽舜之至德，亦不能容，况汉宣乎？易日：“坤道其顺乎。”承天而时行，毕志竭力，以济公家之事，而不敢有一毫矜己德上之心，顺也。险夷闲剧，惟上之命，而不敢有一毫拣择趋避之意，顺也。内有转移之巧，而外无匡救之名，顺也。怨讟任之于己，美名归之于上，顺也。功盖宇宙，而下节愈恭，顺也。身都宠极，而执卑自牧，顺也。然是道也，事明主易，事中主难；事长君易，事幼君难。（文集十一《杂著》）