1509年，王阳明在贵阳书院正式讲学。按理，他有了传播自己学说的平台本该高兴。但在来贵阳的路上，他心事重重。表面上，席书服膺他的心学，实际上，作为主管教育的省长，席书面临一个困局：他对王阳明心学心悦诚服，但王阳明心学并非是考生辅导课，而他的工作职责就是让自己辖区内的考生通过科举考试。王阳明也面临一个困境：他的心学目标是给考生指明圣贤之路，而考生的目标却是读书做大官。如果他一门心思宣扬和朱熹理学截然不同的心学，那考生的目的就无法实现。想让考生的理想实现，就必须要讲朱熹理学。这个困局也是他当初婉言拒绝毛科的根本原因。不过好像事情没有他想的那么复杂，席书用一句话就抚平了他的忧虑：讲你最想讲的。
王阳明在贵阳书院讲的主要内容就是“知行合一”。
当时的人仍然按照朱熹的思路，想把一切天理都捕捉到手，然后再去实践。长此以往，每个人都拥有了一种本事：嘴上功夫天下第一，一旦要其动手，就会束手无策。他希望能改变这种读书人的毛病。当然，“知行合一”实际上也是他心学“心即理”和“事上练”的延伸：天理既然都在我心中，那我唯一也必须要做的就是去实践来验证我心中的天理，而不是去外面再寻找天理。这种思路有个莫大的好处：心中有天理，那我们就不必再去寻找天理，如此一来，我们就节省了大量时间，而这些时间可以用在实践中。这样一来，你就有足够的时间去实现理想。王阳明心学和朱熹理学、陆九渊心学的一个重要区别就在这里，它也正是王阳明心学的闪光点。
实际上，知行合一和事上练只是“致良知”的一个前奏，真正动人心弦的是他心学思想的精华——致良知。
1509年，王阳明在贵阳书院讲“知行合一”，他的门徒开始逐渐聚集，他的声望已今非昔比。人人都认为他应该不仅仅是个教育家和思想传播者。既然“知行合一”，他应该把他的知和行结合起来，所以在1510年农历三月，他三年的贬谪期限结束后，在贵州多名官员的推荐下，他被任命为江西吉安府庐陵县县令。一个和曾经的自己完全不同的政府官员王阳明正式登场。