天京之变的风波结束以后，11月底，石达开从湖北赶回天京，受到众人的热烈欢迎，洪秀全听取大家的意见，封石达开为圣神电通军主将翼王，总理军政要事。然而，自从杨、韦事件后，洪秀全对石达开也有了戒心，他怕石达开力量强大了也步杨、韦的后尘，对自己构成威胁，再度形成专权挟制的被动局面，所以再也不敢相信异姓王，极力牵制并削弱石达开的力量，而让洪家兄弟参与朝政，封自己的两个哥哥为安王、福王，说是与翼王“共襄朝政”。不论什么事情，安王、福王不点头也行不通。而安王洪仁发和福王洪仁达两兄弟，不学无术，只知作威作福，不知创业艰难。由他们参与军政，只会误了军国大事。石达开忍无可忍，愤而去见天王，要向他陈说利害。可是洪秀全却避而不见，并派人出来转告他说：“天王万岁有旨，达胞若有事，可与安、福二王共商。”
于是石达开一气之下，率领亲信愤然离开天京，一去不回头。他转战安徽、江西、浙江、湖南、广西、湖北、云南、贵州等省，虽然多次歼灭、击溃过清王朝的军队，但没有固定的根据地，四处飘**，站不住脚，部队得不到休整与军需品的补充。1861年，石达开部下庆吉元、朱衣点、彭大顺等人又率亲兵第一军、第二军离开石达开，返回天京。
这不仅削弱了石达开的兵力，也影响了义军的情绪。石达开无奈，将剩余的军队编为前、后、中、左、右五个军，实际只有5万人。石达开从四川石柱转战到云南昭通，沿途又招收了一些人马，队伍发展到十几万人，但士兵素质太差，也混进一些散兵和土匪流寇。1863年2月，石达开考虑，昭通不是久留之地，想效仿孔明进驻四川休整备战，再图中原。他又知道，当时的四川总督是原长沙巡抚骆秉章，此人有勇有谋，要取四