至正八年（1348年）十一月，出生在台州黄岩（今浙江黄岩），以贩运浮海为业的方国珍，被仇家诬告与起义反元的蔡乱头私通，遭到官府追捕。方国珍杀了仇家带其兄弟及邻里逃到海上，聚众数千人，劫夺元朝的漕运粮，扣留海运官员，起事海上。元朝命江浙行省参知事朵儿只班帅兵围剿，方国珍率军打败官军，俘获朵儿只班，以此向元统治者要官。元顺帝恐海运受阻，下诏授方国珍庆元定海尉。
至正十年（1350年）十二月，方国珍又入海，烧掠沿海州郡。次年二月，元廷命江浙行省孛罗帖木儿、浙东道宣慰使都元帅泰不华分兵夹击方国珍。六月方国珍打败孛罗帖木儿的军队并将其俘获。七月元廷又命大司农达识帖睦迩等招谕方国珍。方国珍兄弟又接受了招抚。
至正十二年（1352年）三月，元廷命江浙行省招募舟师守大江，方国珍心怀疑虑，复入海反叛，杀泰不华。八月方国珍率军攻占台州城。十一月元廷命江浙行省左丞相帖里帖木儿率兵讨伐方国珍。次年正月，方国珍又投降元朝，他还派人潜入大都贿赂权贵。于是元廷允许招安，并授方国珍徽州路治中、国璋广德路治中、国瑛信州路治中。但方国珍兄弟仍在海上活动。
至正十六年（1356年）三月，方国珍又投降元朝，被封为海道运粮漕运万户，兼防御海道运粮万户，其兄方国璋为衢州路总管，兼防御海道事。第二年八月，方国珍又被提升为江浙行省参知政事。并奉命征讨张士诚，两军会战于昆山，张士诚占败投降元。方国珍占据庆元（浙江宁波）温、台等地，拥有水军千艘，控制着丰富的渔盐资源。
至正十八年（1358年）朱元璋攻下婺州后，与方国珍邻境相望。此时北有张士诚，南有陈友定，方国珍的军队正处在包围之中。十二月，朱元璋派蔡元刚到庆元招降方国珍。第二年初，方国珍派使臣向朱元璋献黄金50斤，白银百斤及其他礼品；三月又说愿献出三郡之地给朱元璋。九月，朱元璋授方国珍为福建等处行中书省平章政事，方国璋为行省右丞，方国瑛为行省参政，方国珉为江南行枢密院佥院，并“令奉龙凤正朔”。方国珍接受龙凤官诰，却不肯奉龙凤年号。他说：“当初献三郡，为保百姓，请上位多发军马来守，交还城池。若遽奉正朔，张士诚、陈友定来攻打，援兵万一不能及时赶到情况就危险了。不如暂且以至正为名，他们也就找不出罪名来攻。若真要我奉龙凤年号，必须多发军马，军马一到，我便以三郡交还。我情愿领弟侄到应天听命，只求一身不做官，以报元之恩德。”但事隔一个月他又接受了元朝封的江浙行省平章政事的官职。此后，方国珍一面向朱元璋进贡，一面又替元朝政府运粮。从至正二十年（1360年）至至正二十三年（1363年）他每年都派大批海船运送10余万石粮到元大都，并得到了元顺帝的赞赏，被加封为江浙行省左丞相，赐爵衢国公。至正二十七年（1367年）四月，朱元璋军队攻克湖州、杭州，并围攻平江。方国珍自知难保，一面拥兵坐视，一面北交扩廓帖木儿，南交陈友定。朱元璋写信指责他有十二条罪状。七月，朱元璋责令方国珍贡粮23万石，同时写信威胁。方国珍惊恐万状，日夜运珍宝，修治海船，准备随时下海逃跑。九月，朱元璋遣军分两路进攻方国珍。参政朱亮祖一路攻台州，方国珍败逃黄岩。十月，朱亮祖又攻温州，方国珍侄方明善逃遁。十一月，朱亮祖率舟师袭败方明善于乐清之盘屿，追至楚门海口。征南将军汤和一路克庆元，方国珍逃到海上，汤和乘势又下定海、慈溪等县。同时，朱元璋又命廖承忠率舟师从海上进攻。方国珍走投无路，只好归降。这股割据浙东的地方势力终于被平定。明洪武二年（1369年）朱元璋以方国珍既降，不念旧恶，授广西行省左丞之职，留居京师。洪武七年（1374年），方国珍病死。