嘉靖四十五年十二月庚子，世宗崩。壬子，二十六日。穆宗即位，改明年为隆庆元年。徐阶时为首辅，于即位诏，免明年天下田赋之半，及嘉靖四十三年以前逋赋。所草世宗遗诏，则召用建言得罪诸臣，死者恤录，方士付法司论罪，一切斋醮工作及政令不便者悉罢之。诏下，朝野号恸感激。时高拱、郭朴以阶不与共谋，不乐，朴曰：“徐公谤先帝。”两人遂与阶有隙。
穆宗承世宗之后，享国亦仅六年，其政事倚成于内阁。阁臣用事者，亦不得谓无才，然多挟意见，无和衷之美，所形成一朝之政治，即诸阁臣意见之用事。当即位初，世宗遗诏，已因忌徐阶而沮先朝悔过之美。其后阁臣进退，由恩怨之推排，为政令之反复。《明史》徐阶、高拱、张居正类为一传，颇足为朝局枢纽。《明史稿》徐阶与杨廷和、杨一清为一传，意不同。阶在世宗朝，以严嵩能逆探帝指而肆其恶，即用其术以移帝意，拔大憝而去之，世服其智而不病其谲，阶固拔除乱贼而引君当道也。迨草遗诏，夜召门人学士张居正与谋，质明，裕王入临世宗不立太子，但先遣景王就国，以示裕王之留，即为储贰。景王又前卒，裕王自即太子。毕，以诏草上，令旨报可。朝野比之杨廷和所拟登极诏书，为世宗始终盛事。高拱、郭朴以阶引门生谋，而同列反不与，遂忌嫉腾谤言。拱初侍穆宗裕邸，阶引之辅政，然阶独柄国，拱心不平。世宗不豫时，给事中胡应嘉尝劾拱，拱疑阶嗾之。隆庆初救考察被黜者，朴言：“上甫即位，而应嘉敢越法无人臣礼，宜削籍。”阶睨拱方怒，不得已从之。言者谓拱修旧郄，胁阶斥应嘉。阶又请薄应嘉罚，言者又相继劾拱。拱欲阶拟杖，阶从容譬解，拱益不悦，令御史齐康劾阶，言其二子多干请，及家人横里中状。阶疏辨乞休，九卿以下交章劾拱誉阶，拱遂引疾归，康竟斥，朴亦以言者攻之，乞身去。给事御史多起废籍，恃阶而强，言辄过激，帝不能堪，谕阶等处之。同列欲拟谴，阶曰：“上欲谴，我曹当力争，乃可导之谴乎？”请传谕令省改，帝亦勿之罪。是年，诏翰林撰中秋宴致语，阶言先帝未撤几筵，不可宴乐。帝为罢宴。帝命中官分督团营，阶力陈不可而止。南京振武营兵屡哗，阶欲汰之，虑其据孝陵，不可攻也，先令操江都御史唐继禄督江防兵驻陵傍，而徐下兵部分散，事遂定。群小珰殴御史于午门，都御史王廷将纠之，阶曰：“不得主名，劾何益？且虑彼先诬我。”乃使人以好语诱大挡，先录其主名，廷疏上，乃分别逮治有差。阶之持正应变多此类。然阶所持诤多宫禁事，伸者十八九，中官多侧目。会帝幸南海子，阶谏不从，方乞休，而给事中张齐以私怨劾阶，阶因请归，帝意亦渐移，许之。举朝疏留，报闻而已。王廷复刺得张齐纳贿事，劾戍之边。阶既行，李春芳为首辅，未几而拱出。