在相当长一段时间里，隗嚣和刘秀就像是两条平行线，彼此并无交集。
隗嚣，字季孟，天水成纪人，其家族为西北望族，凉州强宗。隗嚣少年出仕，颇得王莽国师刘歆器重，引为门下士，由此名动长安，与窦融、来歙并称长安三杰。刘歆死后，隗嚣返归天水，韬光养晦，静观天下之变。
更始元年（公元二十三年），刘玄称帝，王莽则连战连败，覆灭在即，隗嚣与叔父隗崔、隗义趁势起兵，聚众十万，攻下凉州全境。
更始二年，刘玄定都长安，遣使征召隗嚣及隗崔、隗义等人，拜隗嚣为右将军。本年冬，隗崔、隗义不甘屈就长安，意欲叛归天水，称雄割据。隗嚣对更始政权仍存幻想，大义灭亲，检举二人。刘玄杀隗崔、隗义，提升隗嚣为御史大夫。
更始三年夏，赤眉军入关，三辅扰乱。淮阳王张卬、穰王廖湛、随王胡殷、平氏王申屠建见大势已去，密谋挟持刘玄，东归南阳，隗嚣也参与其中。密谋败露，隗嚣与数十骑连夜杀出长安，亡归天水，召集旧部，拥众凉州，自称西州上将军。
刘玄败亡之后，三辅越发动荡不安，而凉州在隗嚣的治理之下，一片太平盛景，加上隗嚣素有谦恭爱士之名，于是三辅耆老士大夫皆来投奔。一时之间，隗嚣帐下精英汇聚，人才济济。隗嚣以长安谷恭为掌野大夫，平陵范逡为师友，赵秉、苏衡、郑兴为祭酒，申屠刚、杜林为持书，杨广、王遵、周宗及平襄人行巡、阿阳人王捷、长陵人王元为大将军，班彪、杜陵、金丹之属为宾客。由此名震西州，闻于山东。
建武元年（公元二十五年），刘秀称帝，与隗嚣仍无直接接触，彼此闻名而已。直到建武二年，邓禹入关西击赤眉军，承制拜隗嚣为西州大将军，凉州、朔方事，隗嚣这才和刘秀第一次发生关系。