鄯善乃西域大国，其祖先传言为夏禹后羿东楼公。据说在夏商之交，东楼公的裔族大部分归于殷，少部分由青徐之地南迁或北迁。其中北迁的一部分，入辽东者，成为挹娄。此国位于扶余东北千余里，滨大海，南与北沃沮接。
而向西迁徙的一支，又分为两部，一部名为搂烦。春秋时，其国以兵将强悍，善于骑射著称。赵武灵王胡服骑射，便有学习楼烦之处。后来汉大将军卫青略河南地，在其故地置朔方郡。
另一支，迁徙的距离更加遥远，最终居于西域盐泽之畔，号曰楼兰。盐泽又有一名，唤作牢兰海，牢兰两字，便是楼兰的音转。
前汉匈奴极盛时，楼兰、乌孙等二十三国，皆依附于匈奴，受匈奴日逐王下设的僮仆都尉管理。由僮仆都尉赋税诸国，取富给焉。后来武帝开疆，掌控西域。楼兰又降伏于汉朝，但因其国处于西域交通要道，所以在很长时间内同时向匈奴、汉朝称臣，向两方都派出质任。
元帝时，楼兰王是在匈奴的质子出身，故而亲匈奴而远汉朝，多次勾结匈奴拦阻杀害汉朝使节。汉使傅介子佯作携金银赏赐西域各国，请见楼兰王，在宴饮时将之斩杀。在场楼兰贵人震恐。
傅介子曰：“王负汉罪，天子遣我业诛王，当更立前太子质在汉者。汉兵方至，毋敢动，动，灭国矣！”遂持楼兰王的首级回到王宫，当场宣布立楼兰在汉的质子、前王之弟尉屠耆为王，并更其国名为鄯善，意为尊奉佛法的善良之国。
此后汉室衰弱，对西域的管控渐渐松散。最后一名西域戊己校尉董卓因事被免以后，西域的管理权转由敦煌太守负责。
西域诸国籍着这个机会，彼此攻伐吞并，鄯善出兵征服了婼羌、小宛、精绝、且末等国，与于阗、焉耆、龟兹、疏勒、悦般和车师前后部，并为西域七强。