后来刘备称帝，欲进攻东吴，以报孙权伐取荆州、杀害关羽之仇。
赵云劝阻刘备，但愤怒的刘备不听谏言，执意东征，留赵云都督江州。
后来刘备东征大军败于夷陵，刘备由秭归逃回永安，赵云进军至永安，而吴军已退。
一年后，刘备病逝永安宫，刘禅继位，赵云由中护军、征南将军，迁为镇东将军，并封为永昌亭侯。
诸葛亮第一次出兵北伐，宣称将由斜谷道出兵，并令赵云、邓芝为疑军，占据箕谷。
魏大将军曹真率领大军阻挡，诸葛亮令赵云、邓芝在斜谷道阻挡曹军而自己率领蜀军主力进攻祁山，赵云、邓芝由于兵弱敌强，失利于箕谷。
但赵云及时聚拢部队，固守箕谷，没有造成大的损失。
部队撤退时，赵云亲自断后，阻止曹军追击，因此军资和人员的损失都不大。
而在祁山战场，蜀军主力因其督军马谡违背诸葛亮的指示，举动失宜，被魏将张郃大败于街亭。
诸葛亮只好退兵，此次北伐以失败告终，诸葛亮引疚上表自贬三级，赵云也被贬为镇军将军。
蜀军退兵时，诸葛亮曾问：“街亭退兵时，我军编制皆混乱成一团，箕谷退兵，编制整齐一如出军之时，这是何故？”
邓芝回答说：“赵将军亲自断后，因此军资没有遗失，人员编制整齐。”
当时赵云军中尚有多余的绢布，诸葛亮下令分给赵云部队将士。
赵云说：“我军军事失利，怎么还能要赏赐呢？请将这些物资全部纳入赤岸府库，在十月寒冬的时候再赏赐给将士们使用。”诸葛亮对赵云品行大为称赞。
建兴七年，赵云去世。
从赵云的一生来看，他忠于汉室，一生以复兴汉室为主，他的忠心是毋庸置疑的，但是在这个乱世争霸的年代，投靠刘备这个野心家，就算他是皇叔，赵云相信他。