在和珅日益得到乾隆宠信，风光无限之时，危机也悄悄地潜伏着。
乾隆四十六年 （1781年），西北循化地区由于回教新旧教派之争，爆发了苏四十三起义。
甘肃是回族的聚居地之一。乾隆年间，甘肃安定 （今甘肃定西市安定区）回民马明心创立新教，反抗门宦地主对农民的残酷剥削。这引起了旧教门宦地主的仇视，新老教派间多次发生争斗。而清廷则站在旧教门宦地主一边，于是，教派斗争开始转化为反抗清朝的武装起义。
苏四十三起义也是甘肃官员长期激化教派矛盾造成的。苏四十三起事之初并非与清廷对着干，主要还是与旧教相争，直到甘肃布政使王廷赞插手。
王廷赞原任宁夏道台，甘肃省原布政使王亶望升任浙江巡抚后，王廷赞接任甘肃布政使，时逢苏四十三起义，王廷赞觉得自己立功的时候到了。
苏四十三一开始起事，王廷赞就派人把新教的教主马明心抓到兰州。这步棋走得并不高明，因为这样做就等于把起义队伍引到兰州来了。起义者围住兰州后，王廷赞不由得慌了手脚，连忙上奏朝廷，乾隆下旨：“毋乃过涉张惶，若稍有疏虞，王廷赞不能当其咎。”在清军的围剿之下，苏四十三退离兰州继续抵抗。
乾隆闻知此事后，大为震怒，紧急召集百官商议对策。
时任兵部尚书为阿桂，他也是和珅在同僚中最为忌惮的一位。阿桂是大学士阿克敦之子，满洲正蓝旗人，后以新疆战功升入正白旗。后来，跟随班第参加平定大小金川之乱，经过累次升迁，最后被任命为内阁大臣、工部尚书，驻扎伊犁。从此，阿桂在朝中的地位一天天提高，等到和珅飞黄腾达的时候，阿桂早已是乾隆朝无可替代的一名重臣。乾隆也深知阿桂能征善战，功勋卓著，所以对他特别器重。