秦王政差一点死在荆轲的匕首之下，大为震怒，立即派兵攻打燕国。
十个月就攻破了燕都蓟城（今北京市）。燕王喜与太子丹一起率领他们的精锐部队，向东退守辽东郡。秦将李信紧紧追击燕王，代王赵嘉便写信给燕王喜说：“秦军之所以紧追燕王，是因为太子丹的缘故。现在大王如果能杀死太子丹，把他献给秦王，秦王必定撤兵，燕国的社稷之神才能继续享受祭祀。”
后来，李信追赶太子丹，太子丹隐藏在衍水中，燕王便派人杀死了太子丹，准备把他献给秦王，以此求得休战，保住燕国不亡。
当燕王喜逃到辽东以后，秦军主力便调往南线进攻楚国。楚国是南方大国，疆域辽阔，山林茂密，物产丰富，号称拥有百万大军。在秦加紧对三晋用兵的时候，它也不时伺机北上，攻城略地。公元前261年，正当秦、赵两军相持于长平的时候，楚国攻取了鲁国的徐州，公元前256年，鲁灭亡。
然而，楚国的内政一直不振，宗室贵族争权夺利，这种状况到战国末期尤为严重。公元前228年，楚幽王死，楚国统治集团发生内讧。幽王的同母弟犹，即位为哀王。但这个楚哀王在位仅两个多月，就被异母兄负刍的门客杀掉了。负刍成为楚王，楚王室更加分崩离析。
就在楚国发生内乱的时候，公元前226年，秦王政不失时机地从北方伐燕前线抽调秦军南下攻楚。秦军勇猛善战，一路挺进，连续夺得楚国十余个城邑。
公元前224年，秦国与楚国展开了决战。秦王在选择攻楚大军的统帅时，先向青年将领李信询问：“若你伐楚，需要多少人马？”
李信十分自负地说：“只要二十万足矣！”
秦王点点头，又问老将王翦。王翦却回答：“非六十万不可！”
秦王于是认为年老的人到底胆小，就派遣李信率领二十万秦军南下伐楚。王翦见自己的建议未被采纳，又受到秦王的当面讥讽，就称病告老还乡。秦楚大战开始时，李信打了几次胜仗。但楚军并不气馁，大将项燕为奇袭因胜而骄的秦军竟尾追了三天三夜，然后突然发动进攻。秦军大败，将领死了七个，士兵伤亡无数。秦王大怒，将李信革职。