至正十七年、十八年间，引起普天下最多关注的，还是东系红巾军的北伐之举，真可谓举世瞩目，也举世震惊！
还在至正十七年初时，红巾军一部由陕西东南的武关攻入了关中，准备夺取古都长安，三秦大地为之震动。另一方面，毛贵部在山东搞得红红火火，势力几乎遍布整个山东地区。为了迅速推翻元朝，更为了打破李察罕等部的直接威胁，刘福通不待毛贵部养精蓄锐，便毅然下令大举北伐！
北伐军被分为了三路：以山东的毛贵部为主力，由东路沿运河而上，直接进攻大都；以“关先生”“破头潘”部为中路，绕道山西，转攻河北，与东路配合对大都形成钳形攻势；以白不信、大刀敖、李喜喜等部增援陕西义军，以牵制元军的羽翼。
北伐军在旗联上大书：
虎贲三千，直抵幽燕之地；
龙飞九五，重开大宋之天。
然而，整个东系红巾军实际上是一盘散沙，并没有一个强有力的领导核心，形成了互不统属、各自为战的局面，何况作为丞相的刘福通并非雄才大略之辈。整个北伐行动缺乏深入的通盘谋划，大军出动后又陷入无后方作战的困境，往往很难攻取稍微坚固些的堡垒，加上事先没有细致地掌握敌情，因此导致作战连连受挫。
起先，东路北伐军与元军大战于柳林，毛贵部失利，被迫退守济南。好在毛贵一向比较持重，对于刘福通的命令也多是敷衍其事，所以损失不算大，他们依然牢牢地控制着山东一带。但不久之后，毛贵真正的敌人来了——“老鼠屎”赵均用率部突然游**到了山东，与毛贵部会师。
至正十九年，为人一向光明磊落的毛贵终被奸险的赵均用谋害，毛贵部将不忿，旋即又要了赵某人的性命a。经过这一番火并，山东红巾军一时间群龙无首，其势力被严重分化，形成了一盘散沙的危险局面。