马尔克斯的名字与魔幻现实主义密不可分，而魔幻现实主义的称谓则是与《百年孤独》联系在一起的。作为马尔克斯展现其魔幻现实主义手法的代表作，《百年孤独》描述了虚构的马孔多镇布恩迪亚（亦译“布恩地亚”）家族百年七代的兴衰、荣辱与爱恨、情仇，揭示了文化与人性中根深蒂固的孤独。全书近30万字，其内容涉及社会和家庭生活的方方面面，被誉为“再现拉丁美洲历史社会图景的鸿篇巨制”。
《百年孤独》写的是布恩迪亚家族100年的兴衰史。西班牙移民的后代何塞·阿卡迪奥·布恩迪亚（亦译“霍塞·阿卡迪奥·布恩地亚”）和表妹乌苏拉（亦译“乌尔苏拉”）结婚后，乌苏拉担心他俩会像姨妈与姨夫那样因近亲结婚而生出长猪尾巴的孩子，因而拒绝与布恩迪亚同房。一次，布恩迪亚与邻居阿吉拉尔斗鸡并发生口角，阿吉拉尔就以他被老婆拒绝同房的事嘲笑他，他一怒之下用长矛刺死了阿吉拉尔。从此，死者的鬼魂日夜出没于布恩迪亚家，搅得他们寝食不安。为了躲避鬼魂，他们搬到了一个梦中曾见过的被称为“镜子城”的小村马孔多定居。不久以后，又有许多人迁居到马孔多，布恩迪亚家族也人丁兴旺，子孙满堂。在保守党和自由党于小镇发动的内战中，布恩迪亚的次子奥雷良诺率土著村民举行了32次起义，但均告失败。内战后，马孔多升格为市。铁路修通了，外国种植园主、冒险家蜂拥而至，布恩迪亚家族却由盛及衰，一代不如一代。到了第六代子孙奥雷良诺·布恩迪亚时，由于他和姑妈阿玛兰坦·乌苏拉近亲**，生出了长猪尾巴的女孩——这个家族的第七代。此时，奥雷良诺·布恩迪亚破译了吉卜赛人一百年前用梵语写就的羊皮密码。当他看到密码中所写的“家族的最后一人正在被蚂蚁吃掉”时，果然发现一群蚂蚁正将女孩咬烂后往蚁穴里拖。随后，一阵飓风将马孔多从地面上吹得无影无踪。命运注定百年孤独的家族，不可能在地球上第二次出现了。