史书记载，亚历山大20岁时，被马其顿的重臣兼外交家安提帕特推举为新国王。利用在派拉的优势，亚历山大通过腓力二世的葬礼和减少税收的政策，赢得了马其顿人民和军队的支持。他以参与暗杀腓力二世的罪名处死埃罗普斯的两个儿子——一个是当时被腓力二世派遣东征于小亚细亚的阿塔拉斯，一个是同有继位权的阿明塔斯。他的母亲奥林匹娅斯则杀掉了克莉奥佩特拉及其也有继位权的儿子，亚历山大于是成了马其顿王族中唯一健全的男性继承人。
被迫与腓力二世结盟的雅典和仇恨腓力二世的底比斯，把腓力二世被刺看作是重新赢得独立的机会，开始展现出政局不稳定的迹象。为了赢得希腊同盟的承认，公元前336年末，亚历山大带领军队采取表面议和却暗度陈仓的策略，进入原被腓力二世统治的特萨利，他被承认为特萨利新的世袭统治者。亚历山大之后南下，底比斯投降，雅典也再次臣服。
亚历山大登位时，马其顿的国库正值资金紧缺。公元前335年，亚历山大在科林斯重新得到除斯巴达之外的希腊城邦同盟的支持，出征马其顿北部色雷斯。为东征小亚细亚稳固北部防线，并报复公元前338年当地特里巴利部落对腓力二世部队的偷袭和对战利品的盗窃，在多瑙河打败了特里巴利。
就在这一时期，雅典和当地强权底比斯，利用亚历山大死于多瑙河的谣言再次谋反。亚历山大从伊利里亚绕过马其顿，只用14天便到达底比斯。他与希腊同盟国彻底摧毁了底比斯，消除了威胁马其顿的三大希腊势力之一（另两个为雅典、斯巴达），把该国分给盟国，并让大部分底比斯邦民沦为奴隶。以军力支持底比斯的领袖阿卡狄亚随之被处死，已被封锁港口的雅典随后也放弃抵抗。不到两年时间，亚历山大就稳固了他在希腊的地位，给了所有反对他的人一个下马威。此后他东征时，后方只发生过一次有规模的骚乱。