宋江誓要破城复仇，下令四面强攻，梁山众将伤亡惨重：雷横、龚旺战死在南门；索超性急，中了诱敌之计，与邓超一道死在北门；鲍旭也死于混战之中。苦战多日，终于拿下杭州城。方天定被张顺的魂魄缠住，不能走脱，被张横斩了头颅。宋江终于夺得杭州城，连日苦战，已是损兵折将，侯健、段景住在混战之中落水而亡；阮小二、孟康战死；解珍、解宝两兄弟在乌龙岭探路，被敌军伏击，坠崖而死，尸体被吊起来风干。宋江不忍，亲自率军前去抢夺尸身。吴用劝道：“敌军一定设伏，不能去。”宋江不听。吴用连忙调来武松等人前去救护。宋江这一去，果然中了大元帅石宝的埋伏，关胜、花荣、鲁智深、武松、秦明等将舍命冲杀，救回宋江。解珍、解宝得以入土为安。
宋江继续进兵，兵临睦（读mù）州。这是方腊最后一座大城，守将郑彪擅使妖法，宋江派王英等将率先寻战，郑彪作起法来，头顶冒出个金甲天神。王英被吓住了，被郑彪一枪戳中心窝。扈三娘拍马上前，那郑彪又从怀中摸出一块金砖，打死了扈三娘。项充、李衮想在宋江面前表功，追杀郑彪而去，却被乱箭射死。武松使两口戒刀直取郑彪，被天师张道乙一剑砍中左臂。鲁智深手持禅杖奋力杀去，救下武松。武松眼见左臂已断，只剩一点肉皮连着，自己用戒刀直接割断。鲁智深发起狠来，追着方腊军队奔到深山里去。混世魔王樊瑞作起法来，关胜趁机斩了郑彪。混战之中，马麟、燕顺、吕方、郭胜都战死了。
为什么吴用的计策到后来不管用了？
从前攻打各州县，吴用总是算无遗策，让梁山战无不胜。唯独到了南征方腊的时候，吴用似乎再没有出过什么计策。唯一一次“用计”是劝宋江不要中计、落入敌军的圈套。事实证明，吴用这次判断也是对的，吴用的计策从来没有不管用过。