乾隆十五年 （1750年）五月二十八日，和珅在北京西城区驴肉胡同东口 （今北京西城区西四北头条胡同东口）出生，此时距清军入主中原已有百余年。和珅的父亲名叫常保，满族人，钮祜禄氏，在当时也算是有头有脸的人物。清军入关时，和珅的五世祖尼牙哈纳因军功被朝廷钦赐三等轻车都尉，这是一个三品爵位，可以世袭罔替。俗话说，虎父无犬子。常保大有先辈之风，他披坚执锐，冲锋陷阵，杀敌无数，被任命为福建副都统，官居二品。
然而，祸福相依，官运亨通的常保家中很快便遭遇了不幸。乾隆十八年 （1753年）的一天，常保正在军中教演士卒，北京的快马带来丧报：和珅的母亲在生和珅的弟弟和琳时因难产而死，幸运的是，和琳安然降临人世。常保闻此噩耗，弃戎务于不顾，风驰电掣般赶回北京，他刚进家门，年仅3岁的和珅就扑入他的怀中，父子二人抱头痛哭。
中年丧妻乃人生一大不幸，常保虽然悲痛欲绝，但还是在半年后迎娶了吏部尚书伍弥泰的女儿，这位伍弥氏便是和珅、和琳兄弟的继母。常保因有军务在身，长期在福建戍边，和珅、和琳兄弟便与继母一起生活。
乾隆二十五年 （1760年），不幸再次降临到和珅身上，他的父亲常保在福建因戎马倥偬、积劳成疾，不幸染病身亡。讣告一到，和珅与继母伍弥氏张皇失措，号啕大哭。紧接着，朝廷的恩旨也来了：“朕得悉福建副都统常保将军以身殉职，不胜哀悼，敦请家中妻儿节哀顺变。为告慰常保将军在天之灵，朕特赐抚恤金5000两白银，已着户部拨给，钦此！”伍弥氏抹了两把眼泪，赶紧接旨谢恩。
伍弥氏的父亲伍弥泰得到消息后，忙前来探访，他对自己的女儿说：“女儿呀，为父对不起你，没想到常保是个短命鬼，如今他撒手西去，留下和珅、和琳两个儿子，而你膝下又无子嗣，这个家不待也罢，以后为父再给你找个好人家改嫁算了。”