司马道子昏聩无能，司马元显倒行逆施，父子两人虽都在极力维护司马氏宗族的利益，但他们的才能高不过他们的野心，一系列错误的政治举措终于引发了“五斗米道”起义。
五斗米道的渊源甚远，其创立者是东汉末年的张道陵，即道教徒所信奉的张天师。张道陵在蜀郡鹄鸣山中造作道书，创立五斗米道。因张道陵及其信徒用符咒给人治病，事后只索取五斗米作为酬劳，于是民间唤其法师为“五斗米师”，其道为五斗米道。张道陵后，传教给儿子张衡，称“嗣师”，张衡又传其子张鲁，称“系师”，这就是道教中的“三师”。
东汉末年，天下大乱。张鲁据汉中，建立起政教合一的汉中政权，修筑义舍，设立义米，给过路人食宿之用。在战乱中走投无路的贫民大批投奔张鲁，张鲁因而声势大振。公元215年，张鲁投降了曹操，曹操给了他很高的地位，于是五斗米道得到了更广泛的传播。
自古以来，天下乱而术士兴，天下昌而民安乐。五斗米道的兴起正是因为自汉末以后，天下未曾久安。
孙恩是琅琊人，其家世代为五斗米道信徒。孙恩叔父孙泰，是著名传道师杜子恭的弟子。杜子恭死，孙泰袭位。孙泰善于鼓动，百姓一时间将他奉为神明，不惜竭尽家中所有以侍奉，甚至有人将子女交给他，祈求福庆。司马道子担心孙泰为乱，将孙泰流放至广州。在广州，孙泰得到信奉五斗米道的广州刺史王怀之的关照。王怀之让孙泰代理郁林太守。不久，太子太傅王雅向孝武帝推荐孙泰，说孙泰有养生妙术，可以长生。孝武帝遂将孙泰召回建康。而司马道子对此不以为然，复将孙泰派为徐州主簿。
孙泰于徐州继续鼓动人心，很快就迁升为辅国将军，新安太守。
在司马道子与王恭争斗时，孙泰趁机起兵，召集信徒数千人，称为义兵，参与讨伐王恭。这一策略十分成功，因为他不仅避免了一开始就与朝廷冲突，更在一定程度上得到了朝廷的认可。当时，司马元显也多次去向孙泰请教长生秘术。孙泰于是大肆发展信徒，建立组织，准备起事。孙泰的举动早就传到了朝中，只是因孙泰与司马元显关系密切，朝臣畏祸，一时闭口不言而已。后来会稽内史谢楢将此事告知司马道子，孙泰遂被司马道子擒住。