陈友谅和张士诚相继离开人世，使朱元璋自动升级为南中国的唯一霸主。他将继续奋战，成为名副其实的南中国霸主。消灭张士诚后不久，朱元璋马上将浙东的方国珍纳入了黑名单。
当朱元璋、陈友谅与张士诚为争夺南中国的领导权而打得不可开交时，方国珍也没有闲着，他自认为是个识时务的俊杰：朱元璋和陈友谅争霸时，他先支持朱元璋；发现朱元璋力量不如陈友谅后，又掉头支持陈友谅；朱元璋写信斥责他是叛徒，他想不出站队的最佳方案，于是投降了元王朝。陈友谅认为方国珍没有主见，可朱元璋则认为，方国珍不停地更换主子，这就是他的主见。
朱元璋和张士诚开战后，张士诚向他请求物资支援。方国珍二话不说，派出他的水军，不断地向张士诚的城池运送粮草，只不过这些粮草最终都被朱元璋笑纳了。
朱元璋写信严厉地批评了他，方国珍此时才感觉到恐惧。当张士诚被朱元璋消灭后，他知道自己的大限已到，于是把金银财宝装上战船，决定逃到海上去。可他的逃亡计划还未实施，朱元璋已经先对他下了手。1367年农历九月，朱元璋命令大将朱亮祖进攻方国珍的台州。方国珍之所以能够长久存在，并非缘于他的力量，而是缘于他左右逢源、见风使舵，如今只剩下朱元璋一股力量了，他的缺陷就全部暴露了。
朱亮祖向台州进发时，方国珍向福建的陈友定求救。但是，陈友定拒绝救援反复无常的小人。方国珍只好眼睁睁看着朱亮祖吞吃他的地盘，最后被逼无奈，只好逃往海上。海上的生活很艰苦，方国珍吃不了苦，于是想到最后一招：向朱元璋请降。
朱元璋告诉他：“我可以饶你不死，但你必须来应天。”
方国珍已没有谈判的资本，只能放弃他的军队，带着家眷来到了应天城。朱元璋用盛大的宴席庆祝他的归顺，并且阴阳怪气地说：“若是你几年前投降我，我这里还有一个爵位等着你，可现在爵位没有了。”