刘备东征
刘备称帝后，他首先要做的事是夺回荆州。荆州的失守，对刘备是一个沉重的打击。一方面，荆州作为一个重要的战略地区，它的失守，使诸葛亮当初为他制订的分兵两路北取中原的计划破产；另一方面，关羽被害，二人情同手足，怎能不为他报仇。所以刘备发誓要夺回荆州，为关羽报仇。在称帝后不久，刘备不顾众人的反对，亲率数万大军，东征孙权。
公元221年七月，刘备亲率8万军征吴，孙权求和，刘备不许。公元222年闰六月，吴将陆逊大破刘备于夷陵，蜀军只有千余人逃回。蜀汉连遭大败，元气大伤。刘备无颜回成都见蜀中父老，驻跸白帝城。刘备忧忿成疾，于公元223年四月病逝于白帝城永安宫，终年63岁。诸葛亮受遗命辅后主，改元建兴。
诸葛亮治蜀
蜀汉以益州一隅之地，而能与曹魏相抗衡，其统治集团内部矛盾较少，当为重要原因之一。诸葛亮执政后，对益州土著地主更注意笼络和擢用。诸葛亮用人，以蜀汉政权为中心，而不容许部下有结党成派之事。土著地主在本地总是容易养成党派势力，因此，诸葛亮对土著地主虽注意擢用，但对他本人的继承者始终只从外来地主中培养。不仅籍隶荆楚的蒋琬、费祎因他的授意而相继辅政，就是降将凉州人姜维，也因为受到他的培植而成为蜀汉政权的最后支撑者。这虽因他们有相当的才干，同时也因他们是外来人，在益州没有什么亲党关系的缘故。不过，诸葛亮对益州土著地主的团结和重用，还是超过了以前的统治者。从两汉以来，在政治上一直受着歧视的益州人，对于诸葛亮之向他们开放政权，是乐于拥护的。诸葛亮连年北伐，向益州征兵要粮，未见有土著地主的反对，在军事前线，还得到他们的积极参加，这是与诸葛亮笼络土著地主、缓和客主矛盾政策的成功分不开的。