1857年是太平天国多事的一年，也是由高峰始走下坡路的一年。它的转折点是天王洪秀全嫉忌翼王石达开，石达开离京出走。
洪秀全为创建洪家王朝，杀害、排斥所谓的天父诸子，将小天堂所定格的最后剩下的一个小兄弟，比他年轻十八岁的石达开整得无权无力，在天京处处碰壁。他利令智昏，竟封两个不学无术，在太平天国臣僚公认的庸才蠢货的老兄洪仁发、洪仁达为安王、福王，和石达开平起平坐，此两人自负是与天王老弟乃同一个血缘圈，出身又是根正的贫下中农，竟不知天高地厚指摘、欺负石达开。石达开坐卧不安，在天京无立足之地，于1857年6月，也就是第三次重返天京后的半年，离开天京途经安庆。
石达开原意是以安庆为司令部，指挥太平军各路人马抗拒来自上游的湘军和其他绿营、八旗。他在安庆、江西等处多有自己的家族部队和直属兵团。在安庆摆脱了洪秀全和洪氏家族牵制，足可运用自如，大有用武之地。
他继续指挥安徽、江西的各路太平军将帅英勇对敌作战，其中也包括转战鄂东黄梅，皖西霍山、潜山一带，阻击湘军东侵的陈玉成和在六安州地区的李秀成。此时天京周边危机叠生，在句容、溧水被主持江南大营的和春部队攻陷时，又派出迓天侯陈仕章军回援。
1857年12月，由于江西军情吃紧，石达开离开安庆南下援救，自此越走越远，在湖南宝庆兵败后，才萌发避实击虚、远赴四川等内地开拓和发展的意愿。
石达开赴江西时，在安徽没有带走多位驻军和府县佐将。有本本称，当时石达开曾约陈玉成、李秀成偕行，陈玉成已率军起行，获知李秀成未行，遂不得从，以此说明李秀成懂得时务，能识大局，并高于陈玉成见识一筹。此说实出自《清史稿》卷四百七十五《洪秀全传》，内称石达开在天京出走时，听从张遂谋说，“‘中原不易图，曷入川作玄德，成鼎足之业？’达开从之，乃还走安徽，约陈玉成、李秀成偕行，二人不从。”