同西方近现代哲学转型期企图开辟哲学发展新方向的其他哲学家一样，皮尔士把对笛卡尔哲学传统的批判当作其哲学探索的重要出发点。他早在1868年就在《逻辑规律有效性的基础》等文章中指出，笛卡尔主义是人类精神活动的障碍，要求对它的一些基本哲学概念重新审视，使哲学发展走上新的道路。
笛卡尔哲学在西方哲学史上的主要意义在于，它在理性主义旗帜下推动了西方哲学的认识论转向。中世纪的经院哲学把理性置于信仰之下，人们不是依靠理性和知识而是按照宗教信仰来规范自己的行动。笛卡尔以普遍怀疑为手段对信仰的权威发动了挑战，并要求人们凭借自己生而固有（天赋）的理性能力、运用理性推理的方法去建立无所不包的、确定的、绝对可靠的知识体系。笛卡尔以后的许多西方哲学家的具体理论各有特点，但在要求从少数毋庸置疑的基本原理或观念出发来建立确定和可靠的知识体系上则大体上走的是笛卡尔所开辟的道路。这条道路就是被许多现代西方哲学家称为基础主义的道路。皮尔士是较早察觉到笛卡尔哲学这种具有为基础主义奠基意义的西方重要的哲学家之一。他由此把笛卡尔看作近代哲学之父，认为大部分近代哲学家都是以不同的方式效法笛卡尔。因此他对笛卡尔主义的批判在一定意义上就是对整个近代哲学传统，特别是基础主义传统的批判。尽管有些西方哲学家不赞成皮尔士对笛卡尔的批判，但当他们自己以及其他一些人批判笛卡尔时，却仍然不得不直接或间接地援引皮尔士。
皮尔士对笛卡尔传统的批判主要有如下两个方面。
首先，他认为作为笛卡尔哲学出发点的普遍怀疑实际上不能成立，只能看成是一种虚构。在人们的具体的和现实的认识过程中必然存在着没有正当理由加以怀疑的东西，不应对一切都加以怀疑，人们应当做的是进入到具有共同性的合理的探索过程之中，而不是去怀疑那些没有正当理由加以怀疑的东西。离开具体和现实的认识过程而去作普遍怀疑是一种非时间性的认识方式，它没有越出同一自我的范围。所以他说，“我们不能从完全的怀疑开始”，“不要佯装对我们在内心并不怀疑的东西在哲学上加以怀疑”，普遍怀疑“完全是一种自我欺骗，而不是真正的怀疑”（5.265）。在人的认识和行动中不能仅仅是怀疑，而必须有一定的信念，要将认识和行动看作是一个具体和现实的探索过程，也就是肯定它的现实性和时间性。